Versteckte Dynamik: Die Proteine auf der Oberfläche des Grippevirus sind überraschend beweglich, wie neue Analysen zeigen. Dementsprechend kann die Virus-Neuraminidase ihren „Kopf“ um fast 90 Grad biegen und sich um ihre Achse drehen. Das zweite Protein, Hämagglutinin, hingegen zeigt eine überraschende „Atmung“: Seine dreizackigen Enden öffnen und schließen sich abwechselnd. Beide Bewegungsformen zeigen bislang unerkannte Andockstellen für Antikörper – und damit Potenzial für Medikamente.
Das Influenzavirus ist der erfolgreichste Erreger unter allen Viren: Dieses Hüll-RNA-Virus schafft es immer wieder, Varianten zu bilden und sich an neue Wirte anzupassen. Dadurch entsteht oft eine neue Art von Grippe, die auf Vögel übertragen oder auf Menschen übertragen werden kann. Die beiden aus der Hülle austretenden Oberflächenproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) spielen eine wichtige Rolle bei ihrer Fähigkeit, unserem Immunsystem zu entkommen und unsere Zellen zu infizieren.
Wie diese Hüllproteine von Influenzaviren hergestellt und organisiert werden, wurde von Virologen unter anderem mithilfe der Kristallmikroskopie umfassend bestätigt. Bisher ist jedoch wenig darüber bekannt, wie sich die Proteine dieser Viren bewegen und welche Rolle sie bei der Infektion von Zellen und dem Erfolg unseres Immunsystems spielen.
160 Millionen Virusatome
Das beleuchten Lorenzo Casalino von der University of California, San Diego, und sein Team. Basierend auf elektronenmikroskopischen Daten und einer molekularen Analyse der Details jedes Proteins entwickelten sie ein atomares Modell des gesamten H1N1-Influenzavirus, einschließlich aller Hüllproteine. Das 3D-Modell enthält mehr als 160 Millionen Atome, Orte und chemische Bindungen.
In biophysikalischen Simulationen haben Forscher ermittelt, wie sich Hüllproteine unter vivo-Bedingungen verhalten und bewegen – zum Beispiel, wenn sie in unsere Atemwege und Gewebe eindringen. “Unsere Simulation bietet somit eine beispiellose dynamische Ansicht der Änderungen des Kunststoffprofils von Hämagglutinin- und Neuraminidase-Erweiterungen”, sagte das Team.
Neuraminidase Nicken
Tatsächlich zeigte die Simulation drei überraschende Bewegungen viraler Hüllproteine. Andererseits kann das Protein Neuraminidase seinen „Kopf“ um mehr als 90 Grad biegen. Dadurch bewegt sich der Eiweißkopf kreisförmig auf seinem Stiel. Casalino und seine Kollegen berichten, dass “der Knoten ein zuvor unbekanntes Epitop auf der Unterseite des Neuraminidase-Kopfes offenbart”.
Das Spannende daran: Epitope sind ein potenzielles Dock für Antikörper gegen virale Proteine. Damit spielen sie eine wichtige Rolle dabei, wie das Immunsystem Viren effektiv erkennen und bekämpfen kann, aber auch, wie gut Impfstoffe und Antikörperpräparate wirken. „Wir haben bereits monoklonale Antikörper identifiziert, die an den unteren Teil des Neuraminidase-Kopfes binden können“, berichten die Forscher. Dies könnte neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen.
Tendenz von Hämagglutinin, “alte” Docking-Position anzuzeigen
Gleiches gilt für die in der Simulation definierten zweiten Proteinbewegungen. Denn auch das zweite Hüllprotein des Grippevirus, Hämagglutinin, kann seinen Schwanz leicht abknicken. Diese Position wurde über einen längeren Zeitraum beibehalten und offenbarte sofort mehrere potenzielle Angriffspunkte: Epitope am unteren Ende des Proteinstamms“, so Casalino und sein Team.
Diese tief sitzenden Parkplätze gelten als weniger volatil und bleiben bei vielen kältegeplagten Arten gleich. Dadurch können sie von im Körper breit wirksamen Antikörpern oder einem Präparat angegriffen werden. “Die Einschränkung der Hämagglutinin-Ektodomäne in einem voreingenommenen Zustand kann die Reaktion des Immunsystems auf diese epiduralen Anker verstärken”, sagten die Forscher. Tatsächlich gibt es bereits einige umfangreiche neutrale Antikörper, die zu diesen Parkplätzen passen.
“Atmender” Proteinkopf
Ungewöhnlicher ist der dritte Satz: Das Protein Hämagglutinin „atmet“. Die drei Enden dieses Hüllproteins öffnen und schließen sich regelmäßig. Casalino und seine Kollegen berichten, dass “Proteinköpfe ungleichmäßig zu atmen scheinen. Sie öffnen und schließen sich unabhängig voneinander.” Im Durchschnitt sind zu jeder Zeit etwa 70 Prozent des HA-Proteins im Grippevirus ausgeschaltet und 30 Prozent eingeschaltet.
Ähnlich wie die gekrümmte Bewegung macht auch die Atmung dieses Hüllproteins das Grippevirus anfälliger: Wenn sich der Hämagglutinin-Kopf öffnet, legt er in seinem Zentrum ein weiteres potenzielles Dock für den Antikörper frei. Gemäß dieser Simulation entspricht das Epithel einem anderen Breitspektrum-Antikörper.
Potenzial für Drogen
Wissenschaftlern zufolge sind diese neuen Erkenntnisse über die Bewegung von Influenza-Hüllproteinen von erheblicher Bedeutung für die Medizin. „Die in unserer Simulation gezeigte Plastizität der Proteinnachgiebigkeit zeigt uns die Verwundbarkeit des Virus und enthüllt Epitope, die verborgen oder unzugänglich sein werden“, erklären Casalino und seine Kollegen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten, diese Stellen mit Antikörpern oder bedarfsgesteuerten Impfstoffen anzugreifen.
Besonders relevant ist, dass einige dieser potenziellen Parkplätze trotz der jüngsten Grippesaison gleich bleiben. Das würde es ermöglichen, Impfstoffe und Grippeschutzimpfungen zu entwickeln, die nicht jede neue Saison angepasst werden müssen. (ACS Central Science, 2023; doi: 10.1021/accentsci.2c00981)
Quelle: American Chemical Society
